LA SUPPLÉMENTATION EN VITAMINE D : QUELLE EST LA BONNE DOSE ?

PR JEAN-CLAUDE SOUBERBIELLE - SERVICE DES EXPLORATIONS FONCTIONNELLES, HÔPITAL NECKER-ENFANTS MALADES, APHP, PARIS

La vitamine D est très importante pour la croissance et la santé osseuse. À côté de ses effets classiques sur le métabolisme phospho-calcique et osseux, elle a des effets de mieux en mieux documentés sur bien d’autres fonctions. Les résultats de nombreux essais cliniques, randomisés contre placebo, qui ont testé l’effet d’une supplémentation sur différentes pathologies sont aujourd’hui disponibles.Si les résultats des analyses en « intention-de-traiter » sont souvent décevants, un effet bénéfique de la supplémentation en vitamine D chez des patients initialement déficitaires ou carencés en vitamine D a été démontré dans de nombreuses pathologies. Plutôt que de considérer que la supplémentation en  vitamine  D  réduit  le  risque  de  développer  ou  d’aggraver  certaines  pathologies,  il  semble  plus  approprié  de  considérer  que  l’hypovitaminose  D  est  un  facteur  de  risque  indépendant  pour  ces  pathologies. Cette proposition peut paraître n’être qu’un élément de langage mais elle doit avant tout inciter à éviter cette hypovitaminose D plutôt qu’espérer des bénéfices d’une supplémentation chez des sujets non déficitaires en vitamine D. On remarquera que contrairement aux principaux facteurs de risque de nombreuses maladies chroniques qui ne sont pas modifiables (âge, comorbidités) ou qui  le  sont  difficilement  (obésité,  abus  d’alcool  ou  de  tabac...),  l’hypovitaminose  D  est,  elle,  très  facilement modifiable par une supplémentation. Le but est donc de faire en sorte que tout le monde ait un statut vitaminique D (des réserves en vitamine D) optimal (ni trop bas ni trop haut) (encadré 1). Plusieurs grandes études épidémiologiques ont montré qu’en population générale, environ 10-15 % des Français ont une concentration de 25-hydroxy-vitamine D (25OHD) < 12 ng/mL, 40-50 % ont une 25OHD < 20 ng/mL et 75-80 % ont une concentration inférieure à 30 ng/mL¹.



Pr  Souberbielle,  votre  expérience  de  spécialiste  du  métabolisme  phosphocalcique  intéresse  les  rhumatologues libéraux qui souhaitent connaître vos conseils concernant l’utilisation de la vitamine D.

‣ Quels sont les apports en vitamine D qui per-mettent  d’obtenir  une  concentration  de  25OHD > 20ng/mL mais <60 ng/mL ?
En 2016, l'Agence européenne des aliments (EFSA) a éta-bli des nouveaux apports en vitamine D, plus élevés qu’au-paravant, de 15 μg/J (600 UI) pour tout le monde et 10 μg/J pour les nourrissons. Selon l’EFSA, cet apport, qua-siment impossible à atteindre par la seule alimentation, permettrait à presque tous les Européens d’atteindre une 25OHD sérique de 20 ng/mL au moins
(http://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/consultation/160321.pdf).
Cette augmentation des apports conseillés, bien que déjà très significative, s’est révélée très insuffisante suite à la publication de plusieurs méta-analyses qui ont utilisé la méthodologie considérée consensuellement comme la meilleure  actuellement  et  dite  en «  IPD  »  (pour  « Indivi-dual Patient Data »). Il s’agissait de combiner les résultats de  différents  essais  randomisés  où  l’effet  sur  la  25OHD  sérique  de  doses  quotidiennes  variées  a  été  évalué.  Les  concentrations individuelles de 25OHD, toutes mesurées avec la méthode de référence afin d’éliminer le problème de  la  variabilité  inter-méthodes  des  dosages  de  25OHD,  étaient  disponibles  pour  tous  les  participants.  Les  prin-cipaux  résultats  de  ces  études  montrent  que  pour  que  97,5 % des sujets des populations considérées aient une concentration > 20 ng/mL (50 nmol/L), les apports quoti-diens en vitamine D doivent au minimum être de 1200 UI (30 μg) chez les Européens caucasiens non en surpoids2ainsi  que  chez  les  femmes  enceintes  caucasiennes3,  et  multipliés par 2 à 3 chez les obèses4.  Ils  ont  par  ailleurs  été calculés à 2672 UI (66.8 μg) chez les sujets à peau pigmentée originaires d’Afrique sub-saharienne ou du sous-continent indien et vivant en Europe au-dessus de 40° de latitude⁵.

‣ Quels sont les apports à ne pas dépasser en l’ab-sence de surveillance médicale ?
La  recommandation  largement  acceptée  est  de  ne  pas  dépasser des apports de vitamine D supérieurs à 4000 UI/J (100 μg) chez quelqu’un dont on ne connaît pas la 25OHD sérique. Chez certains patients dont on aura me-suré une concentration de 25OHD basse, des doses plus élevées peuvent être prescrites transitoirement afin de rapidement revenir à un statut vitaminique D satisfai-sant (voir plus loin).

‣ Faut-il supplémenter tout le monde (ou personne) en population générale ?
Comme indiqué plus haut, une petite moitié de la popula-tion générale a une 25OHD <20 ng/mL et le dosage de la 25OHD n’est pas recommandé (ni remboursé) en popula-tion générale. Il est légitime alors de se poser la question de (ou d’être réticent à) prescrire ou ne pas prescrire de vitamine D chez quelqu’un dont ne connaît pas la concen-tration de 25OHD. Si on propose une supplémentation à tout le monde, elle sera probablement inutile pour les su-jets ayant déjà un statut vitaminique D satisfaisant. Si au contraire on ne supplémente personne, on pénalisera en-viron l’autre moitié de la population. Une solution simple pourrait  (devrait  ?)  être  de  cibler  une  supplémentation  chez les sujets qui présentent un ou plusieurs facteurs de risque de déficit en vitamine D listés dans l’encadré 2,

en se souvenant que la période « froide » (novembre-dé-but avril) est un facteur de risque majeur de déficit en vitamine D pour tout le monde.

‣ Une supplémentation quotidienne avec des pe-tites doses est plus efficace qu’une supplémentation intermittente avec des fortes doses.
Comme l’adhérence aux doses journalières de vitamine D, surtout lorsqu’elles sont associées à du calcium, est souvent faible, la prescription de fortes doses adminis-trées de manière intermittente (le plus souvent par une ampoule de 100000 UI de vitamine D3 tous les 2-3 mois) a  été  pendant  longtemps  la  solution  la  plus  souvent  choisie en France avec, en particulier, l’idée de favoriser l’observance. En 2010, une grande étude d’intervention chez des femmes âgées fragiles a montré qu’une dose annuelle de 500000 UI de vitamine D3 administrée pen-dant  4  ans  avait  augmenté  le  risque  de  fractures  et  de  chutes par rapport à un placebo6. Suite à ce résultat, cer-tains experts avaient, dans des articles déjà anciens, re-commandé  d’écarter  la  supplémentation  intermittente  au profit d’une supplémentation quotidienne^7,8.  Ce  qui  nous  a  toutefois  le  plus  interrogés  ce  sont  les  résultats  de différentes méta-analyses évaluant l’effet d’une sup-plémentation en vitamine D sur la force musculaire9, la mortalité par cancer10, la baisse de la pression artérielle chez des patients à la fois hypertendus et déficitaires en vitamine D11 ou le risque d’infections respiratoires12qui ont rapporté un effet bénéfique d’une supplémen-tation  quotidienne  mais  pas  en  fortes  doses  espacées.  Des  revues  de  la  littérature  récentes  proposent  une  explication  pour  ce  meilleur  effet  de  la  supplémenta-tion journalière^13,14.  Il  a  été  clairement  démontré  que,  contrairement  à  la  supplémentation  journalière  avec une dose modérée, la prise ponctuelle d’une forte dose de vitamine D stimule fortement l’expression sur le long terme  de  la  24-hydroxylase,  l’enzyme  qui  catalyse  la transformation de la 25OHD en 24,25(OH)2D ainsi que la  transformation  de  la  1,25(OH)2D  en  1,24,25(OH)3D  correspondant à la première étape de la principale voie d’inactivation de la vitamine D et identifiée comme un moyen  que  l’organisme  met  en  jeu  pour  se  défendre  contre un excès de vitamine D. Une forte dose de vita-mine D stimule également la synthèse de FGF23, une hormone  hypophosphatémiante  qui,  elle  aussi,  a  un  effet d’inactivation de la vitamine D par son effet d’inhi-bition de la synthèse de 1,25(OH)2D

‣ Propositions de supplémentation pour différentes situations (de la théorie à la pratique)
Il  faut  à  mon  avis  privilégier  les  formes  pharmaceu-tiques plutôt que les compléments alimentaires à moins d’avoir  pour  ces  derniers  l’assurance  d’un  contrôle  de  qualité équivalent à celui des formes pharmaceutiques. On choisira préférentiellement la vitamine D3 plutôt que la vitamine D2, surtout si des fortes doses intermittentes sont  utilisées.  L’accès  à  des  formes  pharmaceutiques adaptées  à  une  supplémentation  journalière  est  hélas très limité aujourd’hui en France où nous avons le choix entre des gouttes de vitamine D3 (1 goutte=300 UI ou 333 UI) ou de vitamine D2 (1 goutte=400 UI) ou des com-binaisons calcium/vitamine D3 parmi lesquelles la plus pertinente propose des comprimés contenant 1000 UI de vitamine  D3  et  500  mg  de  calcium  (les  autres  sont  trop  déséquilibrées  avec  trop  de  calcium  par  rapport  à  pas assez de vitamine D). On  a  vu  plus  haut  les  apports  nécessaires  pour  que  la  majorité de la population générale ait une 25OHD entre 20 et 60 ng/mL (1200 UI/J, le double au moins chez les obèses et les personnes à peau pigmentée), ce qui pour-rait se traduire, sans dosage préalable de la 25OHD, par 4 gouttes/J de vitamine D3 ou, en cas d’apports cal-ciques faibles (<500 mg/J), un comprimé à 1000 UI de vitamine D3 et 500 mg de calcium avec le conseil d’une  alimentation  riche  en  aliments  contribuant  aux  apports  vitaminiques  D  (poissons  gras  marins,  jaune  d’œuf...) ou « fortifiés » en vitamine D. Des nouvelles formes pharmaceutiques sous forme de capsules molles seront bientôt disponibles (https://www.has-sante.fr/jcms/p_3313592/fr/uvecaps-1-000-ui-et-20-000-ui-colecalciferol).  La  supplémentation  la  plus  appropriée  sera  alors  d’une ou deux capsules molles à 1000 UI de vitamine D3/J.  Dans  le  cas  d’une  mauvaise  accep-tation d’une supplémentation journalière, on peut pro-poser  une  supplémentation  intermittente  avec  la  plus  petite des fortes doses disponibles aujourd’hui : 50 000 UI/mois entre novembre et avril, et 50 000 UI/mois toute l’année chez ceux qui ne s’exposent pas au soleil ou qui portent des vêtements couvrants ou qui ont une peau très pigmentée, voir 50 000 UI/quinzaine toute l’année chez les obèses.  Des  capsules  molles  à 20000 UI seront bientôt disponibles et il sera alors plus  adapté  de  prescrire  une  capsule molle à 20000 UI/quinzaine entre novembre et avril et 20000 UI/semaine ou par quinzaine toute l’année  pour  ceux ou  celles  qui  présentent  un  ou  plusieurs  facteurs  de  risque  d’hypovitaminose  D  (voir  encadré  2).  Chez les patients ostéoporotiques ou à fort risque d’ostéoporose et plus globalement chez les patients chez qui on pré-fère une concentration sérique de 25OHD > 30 ng/mL (voir encadré 1), on ne peut que conseiller d’utiliser les recommandations du GRIO15 qui, toutefois, devront pro-bablement être actualisées lorsque les nouvelles formes pharmaceutiques seront disponibles (encadré 3)

 RÉFÉRENCES
◆ 1. Vernay M, Sponga M, Salanave B, et al. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire 2012; 16-7: 189-94.
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